Modification of Neural Circuit Functions by Microglial P2Y6 Receptors in Health and Neurodegeneration

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Neural circuits consisting of neurons and glial cells help to establish all functions of the CNS. Microglia, the resident immunocytes of the CNS, are endowed with UDP-sensitive P2Y6 receptors (P2Y6Rs) which regulate phagocytosis/pruning of excessive synapses during individual development and refine synapses in an activity-dependent manner during adulthood. In addition, this type of receptor plays a decisive role in primary (Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, neuropathic pain) and secondary (epilepsy, ischemic-, mechanical-, or irradiation-induced) neurodegeneration. A whole range of microglial cytokines controlled by P2Y6Rs, such as the interleukins IL-1β, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor-α (TNF-α), leads to neuroinflammation, resulting in neurodegeneration. Hence, small molecular antagonists of P2Y6Rs and genetic knockdown of this receptor provide feasible ways to alleviate inflammation-induced neurological disorders but might also interfere with the regulation of the synaptic circuitry. The present review aims at investigating this dual role of P2Y6Rs in microglia, both in shaping neural circuits by targeted phagocytosis and promoting neurodegenerative illnesses by fostering neuroinflammation through multiple transduction mechanisms.

Abstract : Neural circuits in the central nervous system (CNS), composed of neurons and glial cells, are essential for all CNS functions. Microglia, the immune cells of the CNS, express UDP-sensitive P2Y6 receptors (P2Y6Rs) that regulate synaptic pruning during development and refine synapses in an activity-dependent manner in adulthood. These receptors play critical roles in primary neurodegenerative diseases (e.g., Alzheimer’s, Parkinson’s, neuropathic pain) and secondary neurodegeneration (e.g., epilepsy, ischemic, or trauma-induced conditions). Cytokines controlled by P2Y6Rs, including IL-1β, IL-6, IL-8, and TNF-α, drive neuro-inflammation, leading to neurodegeneration. Small molecule P2Y6R antagonists or genetic knockdown of these receptors present potential therapeutic strategies for inflammation-induced neurological disorders while maintaining synaptic circuitry. This review explores the dual role of P2Y6Rs in microglial functions: shaping neural circuits via targeted phagocytosis and contributing to neurodegeneration through neuro-inflammatory mechanisms.

Contents:  

Key Roles of P2Y6R

-       Synaptic pruning: Removes redundant synapses during neural circuit development and refinement.

-       Inflammation regulation: Activation increases pro-inflammatory cytokines, contributing to neuroinflammation and neuronal loss.

-       Neurotransmitter metabolism: Modulates norepinephrine and glutamate turnover, maintaining neural excitability and synaptic function.

Regulation of Neural Circuits

-       P2Y6Rs optimize neuronal connectivity, support neural plasticity, and promote stable synaptic networks critical for learning and memory.

Pathological Contributions in Neurodegenerative Diseases

-       Alzheimer’s Disease (AD) : Ove-activation of P2Y6Rs leads to excessive synaptic pruning and neuroinflammation, contributing to cognitive decline. Blocking P2Y6Rs mitigates neuronal loss and memory deficits.

-       Parkinson’s Disease (PD) : P2Y6Rs amplify inflammatory pathways in microglia, accelerating dopaminergic neuron loss.

-       Neuropathic Pain : P2Y6R mediates neuron-microglia interactions, influencing pain sensitivity.

-       Brain Injuries and Epilepsy : P2Y6R activity aids in neural repair but may disrupt balance in overactive states.

Conclusion : The P2Y6 receptor (P2Y6R) significantly regulates microglial function, influencing neural circuits through two mechanisms: (1) stimulating synaptic phagocytosis of microglia, thereby directly participating in the of neural circuits; (2) regulating the levels of neurotransmitters and inflammatory mediators, which indirectly affect the activity of neurons and microglia. These mechanisms collectively regulate the homeostasis of neural circuits. These processes ensure neural circuit homeostasis and plasticity, playing a key role during early brain development in circuit formation and consolidation, as well as in maintaining neural plasticity in adulthood. In aging and neurodegenerative diseases, P2Y6R dysregulation disrupts this balance, contributing to pathologies like Alzheimer’s and Parkinson’s. Recent insights into P2Y6R functions highlight its importance in learning, memory, and disease progression. Therefore, this review paper demonstrates the potential of targeting the P2Y6 receptor to treat neurological diseases.

(한글 요약)

-소개: 신경 세포와 신경교세포로 구성된 중추 신경계의 신경 회로는 모든 중추 신경계 기능에 필수적임. 중추 신경계의 면역 세포인 미세아교세포는 발달 중에 시냅스 가지치기를 조절하고 성인기에 활동에 따라 시냅스를 정제하는 UDP-민감성 P2Y6 수용체를 발현하며, 이러한 수용체는 1차 신경 퇴행성 질환 (예: 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경병성 통증)과 2차 신경 퇴행(예: 간질, 허혈성 또는 외상 유발 상태)에서 중요한 역할을 함. IL-1β, IL-6, IL-8 및 TNF-α를 포함하여 P2Y6 수용체에 의해 제어되는 사이토카인은 신경 염증을 유발하여 신경 퇴행으로 이어지며, 이러한 수용체의 소분자 P2Y6 수용체 길항제 또는 유전적 Knockdown을 통해 시냅스 회로를 유지하면서 염증 유발 신경 장애에 대한 잠재적인 치료 전략을 제시할 수 있음. 따라서, 본 리뷰에서는 미세아교세포 기능에서 P2Y6 수용체의 이중적 역할, 즉 표적 식세포작용을 통해 신경 회로를 형성하고, 신경 염증 메커니즘을 통해 신경 변성에 기여하는 역할에 대해 시사하고 있음.

-내용 : 

신경 회로의 조절 : 미세아교세포의 P2Y6 수용체는 불필요한 시냅스를 선택적으로 제거하고 신경 회로의 재구성을 촉진하며, 시냅스 가지치기 과정이 발달 중과 성인기에 모두 중요.

신경 염증과 신경 퇴행 : P2Y6 수용체 활성화는 염증성 사이토카인 (IL-1β, TNF-α 등)의 분비를 증가시켜 신경 손상을 유발, P2Y6 수용체 차단제(MRS2578)는 염증 완화 및 신경 보호 효과를 보임.

질환에서의 역할 

-       알츠하이머병: P2Y6 수용체의 과도한 활성화는 시냅스 밀도를 감소시키고 인지 기능을 손상.

-       파킨슨병: 미세아교세포 활성과 염증성 반응을 통해 도파민 신경세포 손실에 기여.

-       신경병성 통증 및 뇌졸중: 미세아교세포를 통한 염증 및 조직 손상을 매개.

치료적 가능성 : P2Y6 수용체의 선택적 차단 또는 조절이 신경 염증과 신경퇴행성 질환 치료의 새로운 전략으로 고려될 수 있음.

-결론: P2Y6 수용체는 미세아교세포 기능을 조절하여 두 가지 메커니즘을 통해 신경 회로에 영향을 미침. 첫번째는 미세아교세포의 시냅스 식세포작용을 자극하여 신경 회로의 리모델링에 관여하며, 두번째는 신경 전달 물질과 염증 매개체를 조절하여 뉴런과 미세아교세포의 활동에 간접적으로 영향을 미침. 이러한 메커니즘은 신경 회로의 항상성을 집합적으로 조절하고 신경 회로의 항상성과 가소성을 유지하여 초기 뇌 발달 동안 회로 형성 및 강화와 성인의 신경 가소성 유지에 중요한 역할을 함. 노화와 신경 퇴행성 질환에서 P2Y6 수용체 조절 장애는 이러한 균형을 깨뜨려 알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 병리에 기여하는 것을 확인함. 따라서, 본 리뷰에서는 P2Y6 수용체를 표적으로 삼아 신경계 질환을 치료할 수 있는 잠재력을 보여줌.