Molecular glues for protein-protein interactions: Progressing toward a new dream

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00130-2

The modulation of protein-protein interactions with small molecules is one of the most rapidly developing areas in drug discovery. In this review, we discuss advances over the past decade (2014–2023) focusing on molecular glues (MGs)—monovalent small molecules that induce proximity, either by stabilizing native interactions or by inducing neomorphic interactions. We include both serendipitous and rational discoveries and describe the different approaches that were used to identify them. We classify the compounds in three main categories: degradative MGs, non-degradative MGs or PPI stabilizers, and MGs that induce self-association. Diverse, illustrative examples with structural data are described in detail, emphasizing the elements of molecular recognition and cooperative binding at the interface that are fundamental for a MG mechanism of action.

단백질-단백질 상호작용(PPI)을 소분자 화합물을 이용해 조절하는 것은 약물 개발에서 가장 빠르게 발전하고 있는 분야 중 하나입니다. 이 리뷰에서는 지난 10년(2014~2023년) 동안의 발전을 중점적으로 다루며, 분자 접착제(Molecular Glue, MG)에 초점을 맞춥니다. MG는 단일 분자로, 기존 상호작용을 안정화하거나 새로운(신형) 상호작용을 유도하여 단백질 간의 근접성을 증가시킵니다. 우리는 우연한 발견과 체계적인 발견 사례를 모두 포함하며, 이를 식별하는 데 사용된 다양한 접근법을 설명합니다. MG는 크게 세 가지 주요 범주로 분류됩니다: 분해성 MGs, 비분해성 MGs(PPI 안정제), 그리고 자기 결합 유도 MGs. 또한, 분자 인식과 인터페이스에서의 협동적 결합(cooperative binding)이 MG 작용 메커니즘에서 근본적인 요소임을 강조하며, 다양한 구조적 데이터를 포함한 사례를 자세히 설명합니다.

논문 요약

제목: Molecular glues for protein-protein interactions: Progressing toward a new dream

주요 내용:

1. 연구 배경:

   • 단백질-단백질 상호작용(PPI)은 생물학적 과정에서 핵심적인 역할을 하며 질병에서 종종 비정상적으로 나타남.

   • 단일 분자인 "분자 접착제(Molecular Glue, MG)"를 활용하여 단백질 간 상호작용을 강화하거나 새롭게 유도하는 연구가 최근 10년간 급격히 발전.

2. 핵심 정의 및 분류:

   • 분자 접착제(MGs): 단일 분자가 두 단백질 간의 상호작용을 안정화하거나 새로운 상호작용을 유도.

   • MG의 주요 유형:

     1. 분해성 MGs (Degradative MGs): 단백질을 분해로 유도.

     2. 비분해성 MGs (Non-degradative MGs): 단백질 상호작용을 안정화.

     3. 자기 결합 유도 MGs: 단백질의 자기 결합(올리고머화 또는 중합화) 유도.

3. 주요 발견:

   • 분해성 MGs:

     • 식물 호르몬(auxin, jasmonate)과 같은 자연 물질이 E3 유비퀴틴 리가아제를 매개로 단백질 분해를 유도.

     • 탈리도마이드 유도체(IMiDs)는 특정 단백질(예: IKZF1, GSPT1)을 표적으로 삼아 분해 유도.

   • 비분해성 MGs:

     • FK506, 라파마이신 등은 14-3-3 단백질과 그 클라이언트 단백질 간의 상호작용을 안정화.

     • GLP-1R 리간드와 GPCR 상호작용을 안정화하는 MG 개발.

   • 자기 결합 유도 MGs:

     • BCL6 억제제가 필라멘트 형성을 유도하며 단백질 분해를 유도.

     • Tafamidis는 트랜스티레틴의 올리고머를 안정화하여 아밀로이드 형성을 억제.

4. 응용 및 전망:

   • MGs는 기존 "치료 불가능한(undruggable)" 목표를 대상으로 하는 가능성을 열어줌.

   • 암, 신경계 질환, 면역 질환 등 다양한 분야에서 새로운 치료 전략으로 부상.

   • 구조 기반 설계 및 스크리닝 방법론이 MG 발견 및 최적화를 위한 중요한 도구로 발전.

5. 한계와 미래 과제:

   • MGs의 분자 인식 메커니즘에 대한 추가 연구 필요.

   • 다양한 단백질-단백질 상호작용을 타겟으로 하는 MG 스크리닝 기술 개발 필요.

   • 비분해성 MG 및 자기 결합 유도 MG의 약리학적 특성에 대한 심층적인 연구 필요.

이 논문은 MG 기술이 기존 약물 개발의 한계를 극복하며 생물학적 상호작용을 보다 정교하게 조작할 수 있는 도구임을 강조합니다. MGs는 약리학과 생명과학의 경계를 확장하는 혁신적인 방법으로 평가받고 있습니다.

Figure.4 MGs inducing self-association: BCL6 degraders and PD-L1 MGs

(A) Left: chemical structures of BCL6 inhibitors and MGs. Top middle: crystal structure of MG BI-3802 in BCL6 BTB domain (PDB 5MW2), and cryo-EM structure of BI-3802 in the polymer BCL6 (PDB 6XMX), with a close-up view of interacting amino acids at the interface. Top right: crystal structure of inhibitor compound 25a in BCL6 BTB domain (PDB 6TOL). Bottom right: crystal structure of MG CCT369260 in BCL6 BTB domain (PDB 6TOM).

(B) Left: ligand-induced dimerization of PD-L1. Examples of chemical structures and crystal structures of PD-L1 ligand-bound dimers with a close-up view of interacting amino acids (PDB 5J89, 5J8O, 5NIU, 7DY7).