Clinical and Genomic Predictors of Adverse Events in Newly Diagnosed Glioblastoma
- 한울 전
- 4월 5일
- 3분 분량
Mary Jane Lim-Fat # 1, J Bryan Iorgulescu # 2, Rifaquat Rahman 3, Varun Bhave 4, Alona Muzikansky 5, Eleanor Woodward 3, Sydney Whorral 3, Marie Allen 3, Mehdi Touat 6, Xiaomei Li 7, Gongwen Xy 7, Jay Patel 8, Elizabeth R Gerstner 4 8, Jayashree Kalpathy-Cramer 8, Gilbert Youssef 3, Ugonma Chukwueke 3, J Ricardo McFaline-Figueroa 3, Lakshmi Nayak 3, Eudocia Q Lee 3, David A Reardon 3, Rameen Beroukhim 3, Raymond Y Huang 3, Wenya Linda Bi 4, Keith L Ligon 3, Patrick Y Wen 3
Clin Cancer Res . 2024 Apr 1;30(7):1327-1337.
Abstract
Purpose:
Adverse clinical events cause significant morbidity in patients with GBM (GBM). We examined whether genomic alterations were associated with AE (AE) in patients with GBM.
Experimental Design:
We identified adults with histologically confirmed IDH-wild-type GBM with targeted next-generation sequencing (OncoPanel) at Dana Farber Cancer Institute from 2013 to 2019. Seizure at presentation, lymphopenia, thromboembolic events, pseudoprogression, and early progression (within 6 months of diagnosis) were identified as AE. The biologic function of genetic variants was categorized as loss-of-function (LoF), no change in function, or gain-of-function (GoF) using a somatic tumor mutation knowledge base (OncoKB) and consensus protein function predictions. Associations between functional genomic alterations and AE were examined using univariate logistic regressions and multivariable regressions adjusted for additional clinical predictors.
Results:
Our study included 470 patients diagnosed with GBM who met the study criteria. We focused on 105 genes that had sequencing data available for ≥ 90% of the patients and were altered in ≥10% of the cohort. Following false-discovery rate (FDR) correction and multivariable adjustment, the TP53, RB1, IGF1R, and DIS3 LoF alterations were associated with lower odds of seizures, while EGFR, SMARCA4, GNA11, BRD4, and TCF3 GoF and SETD2 LoF alterations were associated with higher odds of seizures. For all other AE of interest, no significant associations were found with genomic alterations following FDR correction.
Conclusions:
Genomic biomarkers based on functional variant analysis of a routine clinical panel may help identify AE in GBM, particularly seizures. Identifying these risk factors could improve the management of patients through better supportive care and consideration of prophylactic therapies.
목적:adverse events, AE은 교모세포종(GBM) 환자에게 상당한 질병발생을 유발한다. 본 연구에서는 GBM 환자에서 유전체 변이가 AE와 연관되어 있는지를 조사하였다.
실험 설계:2013년부터 2019년까지 Dana-Farber 암센터에서 조직학적으로 IDH-wild type GBM으로 진단받고, 표적 차세대 염기서열 분석(OncoPanel)을 받은 성인 환자들을 포함하였다. 분석 대상 AE로는 초기 발작, 림프구 감소증, 혈전색전증, 가성진행(pseudoprogression), 진단 후 6개월 이내의 조기 진행(early progression)이 포함되었다. 유전자 변이의 생물학적 기능은 기능 소실(loss-of-function, LoF), 기능 변화 없음(no change), 기능 획득(gain-of-function, GoF)으로 분류되었으며, 이는 OncoKB(체세포 종양 변이 지식 기반)와 단백질 기능 예측 정보를 바탕으로 판단되었다. 유전체 기능 변이와 AE 간의 관련성은 단변량 로지스틱 회귀분석 및 다변량 회귀분석(임상 요인 보정 포함)을 통해 평가되었다.
결과:연구 기준을 충족한 GBM 환자 470명이 포함되었다. 전체 환자의 ≥90%에서 분석 가능한 105개의 유전자를 대상으로, 코호트의 ≥10%에서 변이가 존재하는 유전자들에 집중하였다. FDR(거짓발견률) 보정과 다변량 보정 후,
TP53, RB1, IGF1R, DIS3의 LoF 변이는 발작 발생 위험을 감소시키는 것과 관련되었으며,
EGFR, SMARCA4, GNA11, BRD4, TCF3의 GoF 변이와 SETD2의 LoF 변이는 발작 발생 위험을 증가시키는 것과 관련되었다.그 외 AE(림프구감소증, 혈전, 가성진행, 조기 진행)와의 유의미한 관련성은 FDR 보정 이후에는 관찰되지 않았다.
결론:일상적인 임상 패널을 기반으로 한 기능성 유전 변이 분석은, 특히 발작과 같은 AE의 위험을 예측할 수 있는 유전체 바이오마커로 활용될 수 있다. 이러한 위험 요인들을 사전에 파악함으로써, 환자에게 더 나은 지지 치료(supportive care)와 예방적 치료 전략을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
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