Computational drug repurposing:approaches, evaluation of in silicoresources and case studies

Nat Rev Drug Discovery. 2025 Mar 18.

doi: 10.1038/s41573-025-01164-x.

[작성자: 전한울]

Abstract

Repurposing of existing drugs for new indications has attracted substantial attention owing to its potential to accelerate drug development and reduce costs. Hundreds of computational resources such as databases and predictive platforms have been developed that can be applied for drug repurposing, making it challenging to select the right resource for a specific drug repurposing project. With the aim of helping to address this challenge, here we overview computational approaches to drug repurposing based on a comprehensive survey of available in silico resources using a purpose-built drug repurposing ontology that classifies the resources into hierarchical categories and provides application-specific information. We also present an expert evaluation of selected resources and three drug repurposing case studies implemented within the Horizon Europe REMEDi4ALL project to demonstrate the practical use of the resources. This comprehensive Review with expert evaluations and case studies provides guidelines and recommendations on the best use of various in silico resources for drug repurposing and establishes a basis for a sustainable and extendable drug repurposing web catalogue.

한글요약

• 기존 약물의 용도변경을 통해 새로운 indication을 찾는 것은 신약 개발기간을 단축하고, 비용을 절감할 수 있기 때문에 관심을 받고 있음. 약물 용도 변경에 적용 가능한 데이터 베이스, 예측 플랫폼 등이 개발되어 특정 약물의 용도 변경에 적합한 플랫폼을 선택하는 것이 어려워졌음.

• 이러한 문제를 해결하기 위해서 본 논문에서는 in silico 플랫폼을 모두 조사하고, 분류하여 온톨로지를 사용하여 약물 재창출에 대한 접근 방식을 설명하였음.

• 또한 실제 Horizon europe REMEDI4ALL 프로젝트에서 구현된 약물 재창출 사례 3건을 통해 실제 사례를 알려 주었음. 본 논문은 약물 재창출을 위한 다양한 인실리코 플랫폼의 사용 지침과 기반을 구축하기 위해 요약된 논문임.

전체요약

약물 재창출은 기존 승인된 약물에 새로운 의학적 용도를 찾는 전략으로, 다음과 같은 특징을 가지고 있음.

(1) 약물 개발 비용을 줄이고 개발 속도를 높이는 효율적인 접근법

희귀질환 등 치료 옵션이 부족한 의학적 필요 해결에 유용

약물 재창출(repurposing), 재배치(repositioning), 구제(rescue) 등의 용어로 혼용됨

(2) 성공적인 약물 재창출 사례:

미녹시딜: 항고혈압제에서 탈모 치료제로

이마티닙: 만성 골수성 백혈병 치료제에서 위장관 기질 종양 치료제로

실데나필(비아그라): 협심증 치료에서 발기부전 치료제로

탈리도마이드: 입덧 치료에서 다발성 골수종 치료제로

(3) 약물 재창출의 두 가지 주요 범주:

동일한 약물 작용 메커니즘이 다른 질병에 적용되는 경우

새로운 작용 메커니즘이 발견되어 다른 질병에 적용되는 경우

성공적인 약물 재창출을 위해서는 원래 적응증과 새로운 적응증 간의 차이, 안전성, 약동학/약력학 특성, 제형, 투여 요법 등을 신중히 고려해야 함.

다양한 플랫폼(웹 도구, 데이터베이스, 예측 방법)이 약물 재창출 연구를 지원하기 위해 개발되었으며, REMEDi4ALL 프로젝트에서는 181개의 인실리코 자원을 조사하여 표적 기반과 표현형 기반의 두 가지 주요 접근법으로 분류함.

타겟 기반 약물 재창출 접근법: 유전체학 및 구조적 접근법

1. 유전체학 기반 접근법

인간 게놈 서열 분석의 주요 목적은 유전적 변이를 이해하여 특정 질병을 유발하는 유전자를 식별하고, 이에 맞는 치료법을 개발하는 것임.

GWAS와 엑솜 유전체 시퀀싱을 통해 질병의 유전적 기전을 밝히고, 기존 약물이 특정 유전자 변이에 대응할 수 있는지를 탐색.

FDA 승인 신약의 63%가 인간 유전학 연구에서 나온 증거를 기반으로 하고 있으며, 유전자 데이터를 활용하면 약물의 효과가 없는 임상시험을 줄일 수 있음.

주요 데이터베이스:

PharmGWAS (약물-질병 연관성 연구), DisGeNET (유전자-질병 관계 데이터베이스), COSMIC (암 유전체 데이터), Open Targets (유전자, 전사체, 단백질체 통합 데이터)

GWAS 데이터 및 단백질 상호작용 네트워크를 활용하여 심혈관 질환, 당뇨병 등 다양한 질병에 대한 약물 재창출 연구 진행.

2. 구조적 접근법 (Molecular Docking)

분자 도킹(Molecular Docking): 약물 분자가 단백질 표적과 어떻게 결합하는지를 예측하는 기법.

역 도킹(Inverse Docking): 특정 약물을 여러 단백질에 도킹하여 표적 단백질을 예측하는 방식으로, COVID-19 연구에서 많이 사용됨.

주요 데이터베이스 및 도구:

약물 데이터: ChemSpider, ZINC20

단백질 구조: Protein Data Bank(PDB), AlphaFold (단백질-약물 상호작용 예측)

도킹 소프트웨어: AutoDock, AutoDock Vina, Glide

기계 학습(ML) 및 양자역학 기반 스코어링 기능과 결합하면 도킹 예측의 정확도를 높일 수 있음.

약물-단백질 결합을 검증하기 위해 세포 실험 및 임상시험과 연계하여 연구 진행.

3. 생화학적 접근법 (Biochemical Approaches)

HTS(High-Throughput Screening): 대량 실험을 통해 약물과 단백질의 결합 친화도를 평가.

주요 데이터베이스:

PubChem (약물 생리활성 데이터), ChEMBL (소분자 신약 개발 데이터)

Reactome (생물학적 경로 데이터), KEGG (유전자 네트워크 기반 질병 예측)

String, IntAct (단백질-단백질 상호작용 데이터)

약물의 기전을 밝히고 기존 약물이 새로운 적응증에서 사용될 수 있는 가능성을 탐색하는 데 활용됨.

예시 연구:

가바펜틴을 파킨슨병 치료제로 제안

GWAS 및 단일세포 전사체 연구를 통해 알츠하이머병 치료 후보 약물 도출

결론

유전체학, 구조적 분석 및 생화학적 접근법을 통합하면 효과적인 약물 재창출이 가능.

실험적 검증을 통해 도출된 후보 약물의 임상시험 진행 가능성 높아짐.

정확하고 신뢰할 수 있는 데이터 리소스와 통합 분석 기법이 필수적이며, 질병 관련 타겟 발굴 및 신약 후보군 탐색을 가속화하는 데 기여.

[실제 사례]

(1)SARS-CoV-2 치료를 위한 약물 조합 탐색

5,275개 화합물을 스크리닝하여 317개 후보 물질을 선정함.

DrugComb, NCATS 등 데이터베이스를 활용해 유망한 약물 조합(발리카티브+아모디아퀸, 랄리메티닙+아모디아퀸)을 확인함.

LINCS L1000 유전자 발현 데이터와 화학적 구조 분석을 통해 821개의 약물 조합을 선별함.

최종적으로 4개의 유망한 약물 조합(디설피람+카르필조밉 등)을 도출하였으며, 이는 기존 연구에서 다루어진 적이 없음.

향후 실험적 검증을 통해 안전성과 효능을 평가할 계획.

(2) 발프로산–심바스타틴 조합의 췌장암 치료 가능성 분석

1. 기전(Mechanism of Action, MoA) 분석

두 약물은 15개의 공통 단백질 표적을 가지며, 주요 대사 경로를 조절함

특히 AMPK 신호전달 경로를 조절하며, 이는 항종양 효과와 관련됨

2.약물 상호작용 (PK/PD) 분석

심바스타틴 대사에 영향을 미칠 수 있는 단백질(UGT1A1) 확인

AMPK를 포함한 26개의 공통적인 생물학적 경로를 조절

3.안전성 및 이상 반응(AE) 분석

다양한 데이터베이스에서 수집된 이상 반응(PRR 분석) 결과, 병용요법에서 특이적인 이상 반응 증가 없음

균형 장애(balance disorder) 외에 심각한 부작용 보고 없음

4.임상시험 설계 최적화

REMEDi4ALL의 이 실리코 자원을 활용한 약물 재창출 연구는 체계적인 평가를 통해 안전성 및 유효성을 높이는 데 기여

해당 조합에 대한 임상시험(NCT05821556)이 진행 중이며, 후속 연구 필요