Direct oral anticoagulants versus no anticoagulation for the prevention of stroke in survivors of intracerebral haemorrhage with atrial fibrillation (PRESTIGE-AF)
- 한울 전
- 4월 2일
- 3분 분량
Veltkamp, RolandNaegel, Steffen et al.
The Lancet, Volume 405, Issue 10482, 927 - 936
Summary
Background
Direct oral anticoagulants (DOACs) reduce the rate of thromboembolism in patients with atrial fibrillation but the benefits and risks in survivors of intracerebral haemorrhage are uncertain. We aimed to determine whether DOACs reduce the risk of ischaemic stroke without substantially increasing the risk of recurrent intracerebral haemorrhage.
Methods
PRESTIGE-AF is a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial conducted at 75 hospitals in six European countries. Eligible patients were aged 18 years or older with spontaneous intracerebral haemorrhage, atrial fibrillation, an indication for anticoagulation, and a score of 4 or less on the modified Rankin Scale. Patients were randomly assigned (1:1) to a DOAC or no anticoagulation, stratified by intracerebral haemorrhage location and sex. Only the events adjudication committee was masked to treatment allocation. The coprimary endpoints were first ischaemic stroke and first recurrent intracerebral haemorrhage. Hierarchical testing for superiority and non-inferiority, respectively, was performed in the intention-to-treat population. The margin to establish non-inferiority regarding intracerebral haemorrhage was less than 1·735. The safety analysis was done in the intention-to-treat population. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03996772, and is complete.
Findings
Between May 31, 2019, and Nov 30, 2023, 319 participants were enrolled and 158 were randomly assigned to the DOAC group and 161 to the no anticoagulant group. Patients' median age was 79 years (IQR 73–83). 113 (35%) of 319 patients were female and 206 (65%) were male. Median follow-up was 1·4 years (IQR 0·7–2·3). First ischaemic stroke occurred less frequently in the DOAC group than in the no anticoagulant group (hazard ratio [HR] 0·05 [95% CI 0·01–0·36]; log-rank p<0·0001). The rate of all ischaemic stroke events was 0·83 (95% CI 0·14–2·57) per 100 patient-years in the DOAC group versus 8·60 (5·43–12·80) per 100 patient-years in the no anticoagulant group. For first recurrent intracerebral haemorrhage, the DOAC group did not meet the prespecified HR for the non-inferiority margin of less than 1·735 (HR 10·89 [90% CI 1·95–60·72]; p=0·96). The event rate of all intracerebral haemorrhage was 5·00 (95% CI 2·68–8·39) per 100 patient-years in the DOAC group versus 0·82 (0·14–2·53) per 100 patient years in the no anticoagulant group. Serious adverse events occurred in 70 (44%) of 158 patients in the DOAC group and 89 (55%) of 161 patients in the no anticoagulant group. 16 (10%) patients in the DOAC group and 21 (13%) patients in the no anticoagulant group died.
Interpretation
DOACs effectively prevent ischaemic strokes in survivors of intracerebral haemorrhage with atrial fibrillation but a part of this benefit is offset by a substantially increased risk of recurrent intracerebral haemorrhage. To optimise stroke prevention in these vulnerable patients, further evidence from ongoing trials and a meta-analysis of randomised data is needed, as well as the evaluation of safer medical or mechanical alternatives for selected patients.
요약
배경
직접 경구 항응고제(DOACs)는 심방세동 환자의 혈전색전증 위험을 감소시키지만, 뇌내출혈 생존자에서의 이점과 위험성은 불확실 합니다. 본 연구는 DOACs가 재발성 뇌내출혈의 위험을 현저히 증가시키지 않으면서 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는지 평가하는 것을 목표로 하였습니다.
방법
PRESTIGE-AF는 유럽 6개국, 75개 병원에서 진행된 다기관 개방형 무작위 3상 임상시험 입니다. 연구 대상은 자발성 뇌내출혈이 발생한 심방세동 환자 중 항응고 치료 적응증이 있으며, 수정 Rankin 척도(mRS) 점수가 4 이하인 18세 이상의 환자 였습니다.
환자들은 DOAC 투여군과 항응고 치료 비투여군(1:1 비율) 으로 무작위 배정되었으며, 배정 과정은 출혈 위치와 성별을 기준으로 층화 되었습니다. 단, 사건 평가 위원회만 치료 배정에 대해 눈가림(blinding) 처리되었습니다.
공동 일차 평가 변수는 첫 번째 허혈성 뇌졸중 및 첫 번째 재발성 뇌내출혈 이었습니다. 허혈성 뇌졸중에서는 우월성(superiority), 재발성 뇌내출혈에서는 비열등성(non-inferiority) 검정을 수행 하였으며, 비열등성 검정의 기준은 위험비(HR) < 1.735로 설정되었습니다. 안전성 분석은 전체 의도-치료(intention-to-treat) 인구 를 대상으로 수행되었습니다. 본 연구는 ClinicalTrials.gov(NCT03996772) 에 등록되었으며, 완료되었습니다.
결과
2019년 5월 31일부터 2023년 11월 30일까지 총 319명이 등록되었으며, DOAC 투여군 158명, 비투여군 161명 으로 무작위 배정되었습니다.
환자의 중앙 연령은 79세(IQR 73–83세), 여성 113명(35%), 남성 206명(65%) 이었습니다.
중앙 추적 관찰 기간은 1.4년(IQR 0.7–2.3년) 이었습니다.
허혈성 뇌졸중 발생률
DOAC 투여군에서 허혈성 뇌졸중이 유의미하게 감소 하였습니다.
DOAC 군: 100인년당 0.83회(95% CI 0.14–2.57)
비투여군: 100인년당 8.60회(95% CI 5.43–12.80)
위험비(HR) 0.05(95% CI 0.01–0.36); log-rank p<0.0001
재발성 뇌내출혈 발생률
DOAC 군은 비열등성 기준(HR < 1.735)을 충족하지 못했습니다.
DOAC 군: 100인년당 5.00회(95% CI 2.68–8.39)
비투여군: 100인년당 0.82회(95% CI 0.14–2.53)
위험비(HR) 10.89(90% CI 1.95–60.72); p=0.96
안전성 분석
심각한 이상반응
DOAC 군: 70명(44%)
비투여군: 89명(55%)
사망률
DOAC 군: 16명(10%)
비투여군: 21명(13%)
결론
DOACs는 뇌내출혈 생존자의 심방세동 관련 허혈성 뇌졸중을 효과적으로 예방하지만, 재발성 뇌내출혈 위험이 현저히 증가하는 단점이 존재 합니다. 이러한 취약한 환자군에서 최적의 뇌졸중 예방 전략을 수립하기 위해 추가적인 무작위 연구 및 메타 분석이 필요 하며, 일부 환자에서는 더 안전한 약물 또는 기계적 치료 대안에 대한 평가가 요구 됩니다.
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