Efficacy of Adding Veliparib to Temozolomide for Patients With MGMT-Methylated Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial

Shu-Ling Chong, M.D. Yanan Zhu, PhD. et al.

2025년 3월 11일

JAMA Netw Open 2025; 8(3):e250438

DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.0438

Abstract

IMPORTANCE 

The prognosis for patients with glioblastoma is poor following standard therapy with surgical resection, radiation, temozolomide, and tumor-treating fields.

OBJECTIVES

To evaluate the combination of veliparib and temozolomide in glioblastoma based on preclinical data demonstrating significant chemosensitizing effects of the polyadenosine diphosphate-ribose polymerase 1/2 inhibitor veliparib when combined with temozolomide.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS 

Patients with newly diagnosed glioblastoma with MGMT promoter hypermethylation who had completed concomitant radiation and temozolomide were enrolled between December 15, 2014, and December 15, 2018, in this Alliance for Clinical Trials in Oncology trial. The data for this analysis were locked on April 21, 2023.

INTERVENTIONS 

Patients were randomized and treated with standard adjuvant temozolomide (150-200 mg/m  orally, days 1-5) combined with either placebo or veliparib (40 mg orally, twice daily, days 1-7) for 6 cycles.

MAIN OUTCOMES AND MEASURES 

The primary end point for the phase 3 portion of the trial was overall survival (OS).

RESULTS There were 322 patients randomized during the phase 2 accrual period and an additional 125 patients randomized to complete the phase 3 accrual, for a total of 447 patients in the final phase 3 analysis. The median (range) age for patients was 60 (20-85) years and 190 patients (42.5%) were female. The median OS was 24.8 months (90% CI, 22.6-27.7) for the placebo arm and 28.1 months (90% CI, 24.3-33.3) for the veliparib arm

(P = .17). The difference in survival did not meet the prespecified efficacy end point. However, there was a separation of the survival curves that favored the veliparib arm over 24 to 48 months of follow-up. The experimental combination was well tolerated with an acceptable elevation in grade 3 or 4 hematologic toxic effects.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE 

This trial found that adding veliparib to adjuvant temozolomide did not significantly extend OS in patients with newly diagnosed, MGMT-hypermethylated glioblastoma.

TRIAL REGISTRATION

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02152982

<< 벨리파립+TMX 군과 위약+TMX 군의 전체 생존율(OS) 곡선을 비교한 Kaplan-Meier 곡선>>이 그림은 두 군 간의 생존 곡선이 유사하게 진행되었음을 보여주며, 벨리파립 추가가 통계적으로 유의미한 OS 향상을 제공하지 않았음을 시사함.​

요 약

중요성

교모세포종 환자들은 수술적 절제, 방사선 치료, 테모졸로마이드, 그리고 종양 치료 전기장을 포함한 표준 치료 후에도 예후가 좋지 않음.

목적

이 연구의 목적은 폴리(아데노신 이인산-리보스) 중합효소 1/2(polyadenosine diphosphate-ribose polymerase 1/2, PARP1/2) 억제제인 벨리파립(veliparib)이 테모졸로마이드와 병용될 때 강력한 화학 감작효과를 보인다는 전임상데이터를 바탕으로, 이 병용 요법이 교모세포종에서 효과적인지 평가하는 것.

연구 설계, 환경 및 참가자

• 새롭게 진단된 MGMT 프로모터 과메틸화 교모세포종 환자 (연구기간 : 4년)

• 방사선 치료 및 테모졸로마이드 병용 치료를 완료한 이후의 환자

• 
  

중재

• 환자들은 무작위 배정을 통해 대조군과 실험군으로 선별함.

1.      대조군: 표준 보조 테모졸로마이드 치료(150-200mg, 경구 투여, 1~5일간) + 위약

2.      실험군: 표준 보조 테모졸로마이드 치료(150-200mg, 경구 투여, 1~5일간) + 벨리파립(40mg, 경구 투여, 하루 2회, 1~7일간)

• 치료 기간: 6주기(cycles)

주요 결과 및 측정 지표

• 이 연구의 3상 임상시험에서 주요 평가 지표는 전체 생존율(OS)

결과

• 2상 임상에서 322명 무작위 배정, 이후 3상 임상에서 추가로 125명 등록

• 최종적으로 3상 분석에 포함된 대상자 447명

• 환자의 중앙 연령은 60세(범위: 20~85세), 여성 환자는 190명(42.5%)

• 전체 생존 기간(OS):

  • 대조군: 24.8개월 (90% 신뢰구간: 22.6~27.7개월)

  • 벨리파립 투여군: 28.1개월 (90% 신뢰구간: 24.3~33.3개월)

  • P 값(P = .17) → 통계적으로 유의미한 차이를 나타내지 않음.

• 추적 관찰 24~48개월 동안 생존 곡선이 벨리파립 투여군에서 다소 우세한 경향이 보였으나, 미리 설정된 유효성 기준을 충족하지는 못함.

• 또한, 벨리파립 병용 치료의 3~4등급 혈액학적 독성은 허용 가능한 수준

결론 및 의미

• 벨리파립을 보조 테모졸로마이드 치료에 추가하는 것은 전체 생존율(OS)의 연장에 유의미하지 못함.