Safety and efficacy of atorvastatin for rebleeding in cerebral cavernous malformations (AT CASH EPOC): a phase 1/2a, randomised placebo-controlled trial

Awad, Issam A et al.

The Lancet Neurology, Volume 24, Issue 4, 295 - 304

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(25)00036-5/fulltext

Summary

Background

Cerebral cavernous malformations (CCMs) carry a high risk of rebleeding after symptomatic haemorrhage, with serious clinical sequelae. Atorvastatin was shown to prevent CCM growth and bleeding in animal models. We aimed to assess the safety and efficacy of atorvastatin on rebleeding in patients with CCMs after a symptomatic haemorrhage.

Methods

We did a phase 1/2a randomised trial at the University of Chicago's CCM Center of Excellence. Patients aged 18–80 years with untreated CCMs who had had symptomatic bleeding from a CCM lesion within the previous year were eligible. Patients were randomly allocated (1:1) to oral atorvastatin (80 mg daily for 2 years) or matching placebo. Investigators, clinical staff, and participants were masked to the assigned treatment. The primary efficacy outcome was the percentage change in mean lesional iron deposition per year, measured by quantitative susceptibility mapping (QSM) on MRI and averaged over 2 years; a decrease would signal potential benefit and an increase a safety concern. The primary efficacy outcome was analysed in the modified intention-to-treat cohort, including patients with at least one annual paired QSM assessment. Safety outcomes included rates of bleeds and serious adverse events necessitating drug discontinuation. This trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT02603328) and is completed.

Findings

Between July 25, 2018, and July 22, 2022, 326 patients were assessed for eligibility, and 80 patients were allocated either atorvastatin (n=41) or placebo (n=39). 29 (36%) patients were male and 51 (64%) were female. 64 (80%) patients (33 in the atorvastatin group and 31 in the placebo group) had at least one annual paired QSM assessment and were included in the modified intention-to-treat analyses. The mean annual percentage change in lesional QSM was 10·88 (SE 7·29) with atorvastatin versus 12·09 (SE 7·54) with placebo (treatment effect –1·22, 95% CI –22·25 to 19·81; p=0·91). Symptomatic haemorrhage was reported in six patients assigned atorvastatin and seven patients assigned placebo (relative risk 0·81, 95% CI 0·31 to 2·13). No patients had a serious adverse event requiring drug discontinuation and no deaths were recorded.

Interpretation

For people with symptomatic haemorrhage caused by CCMs, atorvastatin did not affect the mean change in lesional iron deposition on brain MRI over 2 years when compared with placebo. Atorvastatin was well tolerated and no safety concerns were noted. The study provides a useful framework for biomarker driven drug assessment in a rare disease.

Figure 2 Percentage change in mean lesional iron depossition per year (QSM score) during the first and second year, per assigned treatment (modified ITT cohort)

배경

뇌 해면상 혈관 기형(CCM)은 증상성 출혈 후 재출혈 위험이 높으며, 심각한 임상적 결과를 초래할 수 있다. 동물 모델에서 아토르바스타틴이 CCM의 성장과 출혈을 예방하는 것으로 연구되어졌다. 본 연구는 증상성 출혈 후 CCM 환자에서 아토르바스타틴의 안전성과 재출혈에 대한 효능을 평가하는 것을 목표로 하였다.

방법

본 연구는 시카고 대학교 CCM 우수 센터에서 수행된 1/2a상 무작위 임상시험으로, 연구 대상은 18~80세의 치료받지 않은 CCM 환자로, 최근 1년 내 CCM 병변에서 증상성 출혈을 경험한 환자를 포함하였다. 환자들은 1:1 비율로 아토르바스타틴(80mg/일, 2년간 복용) 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었고, 연구진, 임상 직원, 참가자 모두 배정된 치료에 대해 눈가림(blinding) 처리되었다.

일차 효능 평가 변수는 정량적 감수성 매핑(QSM)을 이용한 MRI에서 측정한 병변 내 철분 침착도의 연평균 변화율이었으며, 감소는 잠재적 이점을, 증가는 안전성 문제를 시사할 수 있다. 일차 효능 평가 변수는 최소한 1회의 연간 QSM 평가를 받은 환자를 포함하는 수정된 의도-치료(mITT) 분석에서 평가되었다. 안전성 평가 변수로는 출혈 발생률 및 약물 중단이 필요한 심각한 이상반응 발생률이 포함되었다. 본 임상시험은 ClinicalTrials.gov(NCT02603328) 에 등록되었으며, 완료되었다.

결과

2018년 7월 25일부터 2022년 7월 22일까지 총 326명의 환자가 적격성 평가를 받았으며, 80명이 아토르바스타틴(n=41) 또는 위약(n=39) 그룹에 배정되었다. 이 중 남성은 29명(36%), 여성은 51명(64%)이었다. 64명(80%)의 환자(아토르바스타틴 33명, 위약 31명)가 최소 1회의 연간 QSM 평가를 받아 mITT 분석에 포함되었다.

연평균 병변 QSM 변화율은 아토르바스타틴 그룹에서 10.88(SE 7.29), 위약 그룹에서 12.09(SE 7.54)로, 치료 효과는 –1.22(95% CI –22.25~19.81; p=0.91) 로 나타났다. 증상성 출혈은 아토르바스타틴 그룹 6명, 위약 그룹 7명(상대 위험도 0.81, 95% CI 0.31~2.13) 에서 보고되었다. 심각한 이상반응으로 인해 약물을 중단한 환자는 없었으며, 사망 사례도 보고되지 않았다.

결론

CCM에 의한 증상성 출혈 환자에서 아토르바스타틴은 2년간 위약과 비교했을 때 병변 내 철분 침착도의 평균 변화를 유의미하게 변화시키지 않았다. 그러나 안전성 문제는 발견되지 않았다. 본 연구는 희귀 질환에서 바이오마커 기반 약물 평가를 위한 유용한 연구 틀 을 제공한다.